微量栄養素の循環レベルと感染症のリスク: メンデルランダム化研究

Jul 31, 2023

BMC Medicine volume 21、記事番号: 84 (2023) この記事を引用

2283 アクセス

3 オルトメトリック

メトリクスの詳細

微量栄養素は免疫反応のあらゆる段階で重要な役割を果たしているため、欠乏すると感染症への感受性が高まる可能性があります。 微量栄養素と感染症に関するこれまでの観察研究やランダム化対照試験は限られています。 私たちはメンデルランダム化（MR）分析を実施し、8つの微量栄養素（銅、鉄、セレン、亜鉛、ベータカロチン、ビタミンB12、ビタミンC、ビタミンD）の血中濃度が3つの感染症（胃腸感染症）のリスクに及ぼす影響を評価しました。 、肺炎、尿路感染症など）。

2 サンプル MR は、ヨーロッパ系の独立したコホートからの公的に入手可能な要約統計量を使用して実施されました。 3 つの感染症については、英国バイオバンクと FinnGen のデータを使用しました。 逆分散重み付け MR 分析を、さまざまな感度分析とともに実行しました。 統計的有意性の閾値は P < 2.08E-03 に設定されました。

私たちは、銅の循環レベルと胃腸感染症のリスクとの間に有意な関連性があることを発見しました。銅の血中濃度が 1 標準偏差増加すると、胃腸感染症のオッズ比 0.91 と関連していました (95% 信頼区間 0.87 ～ 0.97、P = 1.38)。 E−03）。 この発見は、広範な感度分析において確実でした。 他の微量栄養素と感染リスクとの間に明確な関連性はありませんでした。

私たちの結果は、胃腸感染症への感受性における銅の役割を強く裏付けています。

査読レポート

胃腸感染症、肺炎、尿路感染症は、入院の一般的な原因であり、重要な死因でもあります[1]。 抗生物質耐性、高齢化、新興病原体により疾患負担が増加すると予測されているため、これらの感染症に対する修正可能な危険因子を特定することが不可欠です[2]。 複数の微量栄養素が免疫系で重要な役割を果たしていることが確立されており、免疫細胞の増殖と成熟、サイトカイン放出、抗酸化宿主防御のための免疫細胞活性に関与する酵素にとって重要な要素です[3]。 欠乏すると宿主の免疫が著しく損なわれ、感染症に対する感受性が高まります[3]。

これまでの観察研究とランダム化対照試験では、特定の微量栄養素が特定の感染症のリスクを軽減することがわかっています[3]。 ただし、研究間のばらつきが大きいことや、異なる結果を使用したことなどの要因により、結果は矛盾しています。 ランダム化対照試験の実施は、物流上の問題や費用のせいで困難な場合があり、微量栄養素と感染症の影響を評価した適切な検出力試験は多くありません。 また、残留交絡や逆因果関係により、従来の観察研究からの因果効果を定量化することは困難な場合があります [4]。

メンデルランダム化 (MR) は、因果関係の証拠を決定するための代替方法を提供します。 MRは、ゲノムワイド関連研究（GWAS）によって同定された一塩基多型（SNP）を遺伝的手段として使用し、結果（胃腸感染症など）のリスクに対する暴露（血中銅濃度など）の影響を評価します。 GWAS は、いくつかのビタミンやミネラルの代謝経路に関与するいくつかの遺伝的変異体の特定に成功しました [5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15]。 重要なのは、これらの遺伝的変異は受胎時にランダムに割り当てられるため、MR 研究は従来の観察研究よりも逆因果関係や交絡の影響を受けにくいことです [4]。

この研究の目的は、遺伝的に予測された微量栄養素の血中濃度と、遺伝的に予測された感染症のリスクとの関連性を推定することでした。 私たちは、これまでに感染リスクと関連があり、遺伝学的手段が利用可能な、銅、鉄、セレン、亜鉛、ベータカロテン、ビタミン B12、ビタミン C、ビタミン D という 8 つの重要な微量栄養素を特定し、リスクを評価しました。胃腸感染症、肺炎、尿路感染症の 3 つの感染症のうちの 1 つです。

この研究は STROBE-MR (追加ファイル 1: 表 S1) に従って報告されています [16]。 研究デザインの概要を図 1 に示します。簡単に説明すると、14 の GWAS からの公的に入手可能な要約統計データを使用して、2 サンプルの MR 研究を実施しました。そのうち 8 つは曝露に関するもの、6 つはアウトカムに関するものです。 集団階層化による偏りを減らすために、曝露コホートと結果コホートの両方をヨーロッパ系の被験者に限定した[17]。 この研究で使用されたすべてのデータは、関連する参加者の同意と倫理的承認を得た研究から公的に入手可能なものであり、したがって、本研究には治験審査委員会からの倫理的承認は必要ありませんでした。

研究デザインの概要

私たちは、GWAS カタログと PubMed でヨーロッパ系の個人を評価する公開された GWAS を検索しました (最後の検索は 2022 年 5 月に実行されました)。 ビタミン B1、B2、B3、B5、B7、硫黄、ヨウ素、塩化物、およびフッ化物に対して実施された GWAS は見つかりませんでした。 ビタミン K、カリウム、ナトリウム、コバルト、クロム、およびモリブデンについて実施された GWAS は、ゲノム全体にわたる有意な結果がなかったため除外されました [8、18、19]。 合計 14 の潜在的に興味深い微量栄養素が特定されました: カルシウム [5]、銅 [6]、鉄 [7]、マグネシウム [8]、セレン [6]、亜鉛 [6]、ベータカロテン [9]、葉酸 [ 10]、ビタミン A [11]、ビタミン B6 [12]、ビタミン B12 [10]、ビタミン C [13]、ビタミン D [14]、およびビタミン E [15] (追加ファイル 2: 追加テキスト) [5、 6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、21]。 銅については、Jäger らによるより最近のより大規模な GWAS も特定しました。 [20] しかし、この研究ではベータ係数ではなく Z スコアが報告されていることを考慮して、Evans らによる研究を使用しました。 [6] 解釈可能性を向上させるため。 しかし、Jäger らによる GWAS の遺伝的機器は、 [20] は二次解析に使用されました。 ビタミン A とビタミン E は、これらの GWAS が肥満指数 (BMI) に合わせて調整されているため [22]、対象となる曝露の遺伝的手段が BMI にも影響を与える場合、コライダーバイアスを導入する可能性があるため除外されました [23]。

主要な MR 分析では、各微量栄養素の血中濃度と強く関連している (P ≤ 5E-08) 独立した SNP (10,000 kb ウィンドウ内で r2 < 0.001) を含めました。

病気の発生率と公表されている要約統計の入手可能性に基づいて、胃腸感染症、肺炎、尿路感染症の 3 つの感染症のリスクを評価しました。 我々は、ヨーロッパ系祖先の 2 つの独立したコホート、UK Biobank (UKBiobank HRC-imputed) [24] および FinnGen Release 6 [25、26] からの公的に入手可能な要約統計を使用しました (表 1)。 UKBiobank HRC 帰属データを使用して実施された GWAS は、SAIGE (症例対照不均衡を説明するために鞍点近似を使用する一般化混合モデル関連検定) を使用して実施され、遺伝的関連性、性別、誕生年、および最初の 4 つの主要項目について調整されました。コンポーネント[24]。 FinnGen データセットに対して実行された GWAS は、SAIGE を使用して分析され、性別、年齢、最初の 10 個の主成分、およびジェノタイピング バッチに関して調整されました [25]。

UK Biobank と FinnGen の両方で、症例と対照は病院記録の国際疾病分類コード (第 10 版) に基づいて定義されました (追加ファイル 2: 表 S2 ～ S4) [27、28、29、30、31、32] 。 各感染症について、METAL (バージョン 2011-03-25) の変量効果モデルを使用して要約統計量がメタ分析されました [33] (追加ファイル 3: 表 S5)。 メタ分析には、残りの集団階層化を説明するためのゲノム制御が含まれていました[33]。 さらに、我々は、結果に使用される遺伝的手段についての 2 つのコホート間の異質性を評価するために、METAL [33] に含まれるコクランの Q 統計検定を実施しました。

各遺伝的手段の強度は、F 統計を使用して推定されました: F = R2(N − 2)/(1 − R2)。ここで、R2 は遺伝的手段によって説明される分散の割合に等しく、N は GWAS の有効サンプル サイズです。 SNP と微量栄養素の関連については [34]。 R2 値は、式 2 × MAF(1 − MAF)beta2 を使用して計算されました。ここで、beta は標準偏差 (SD) 単位で測定された暴露における遺伝的変異の影響推定値を表し、MAF はマイナー対立遺伝子の頻度を表します [35] ］（表２）。 Evansらによって発表された、銅、セレン、および亜鉛に使用される遺伝的手段では、影響対立遺伝子頻度は利用できませんでした。 [6]。 ただし、主要な分析では、銅またはセレンに関連する SNP は回文配列 (A/T または G/C 対立遺伝子) ではなかったため、どの対立遺伝子が効果対立遺伝子であるかは明らかでした。 亜鉛については、回文であるため、1 つの遺伝的手段 rs10931753 を削除しました。 FinnGen と UK Biobank のメタ分析からの効果対立遺伝子頻度を使用して、銅、セレン、亜鉛の F 統計と R2 を推定しました。 これにより R2 (したがって F 統計量と統計検出力) が正しく計算されない可能性がありますが、我々の結果は Evans らの報告された R2 とよく一致しました。 [6]、銅の R2 は 5% です。 私たちはセレンのより低い R2 値 (R2 2.4%) を報告しましたが、使用した SNP は 1 つだけでした。 [6] は 2 つの SNP の合計 R2 (R2 4%) と亜鉛のより低い R2 値 (R2 4.25%) を報告しました。この場合、Evans らは 2 つの SNP を使用しました。 [6] は 3 つの SNP の合計 R2 (R2 8%) を報告しました。 さらに、銅の二次分析では、非常に外れている SNP rs12582659 によって説明される、ありそうもない R2 が観察されました (追加ファイル 2: 図 S1)。 この SNP を削除した後、R2 は 7.10% であることがわかりました。

検出力の計算は http://cnsgenomics.com/shiny/mRnd/ を使用して行われました [36]。 統計検出力は、タイプ 1 誤差 5% でメタ分析に使用されたサンプル サイズを考慮して、循環微量栄養素濃度の SD 変化あたり 0.90 または 1.10 のオッズ比 (OR) を捉えるように計算されました (追加ファイル 2: 表) S6)。 主要な MR 分析に加えて、統計的検出力を高めるために遺伝的変異を含めるためのより自由な基準を使用して二次分析を実行しました。 r2 < 0.01 および P ≤ 5E−06。 私たちの研究では、感染症の転帰の少なくとも 1 つについて R2 > 1% および/または統計検出力 > 50% の微量栄養素のみを考慮し、カルシウム、マグネシウム、葉酸、ビタミン B6 を除外しました (表 2 および追加ファイル 2) ：表S6〜S7）。 残りの微量栄養素については、弱い機器バイアスのリスクを軽減するために、F 統計値が 10 未満の SNP を除外しました [4]。 含まれる遺伝的手段は、考慮された微量栄養素のいずれとも共有されませんでした (追加ファイル 2: 表 S7)。

我々は、SNP と結果の関連を SNP と曝露の関連で割ったものとして定義される、各 SNP の Wald 比を計算しました [37]。 微量栄養素に対して複数の SNP が利用できる場合、我々は逆分散加重 (IVW) 分析を使用して Wald 比によって計算された効果を要約しました [38]。 報告されたすべての関連性は、遺伝的に予測された微量栄養素の循環濃度の SD 増加ごとの結果の OR に対応します。 MR 分析は、UK Biobank、FinnGen の結果 GWAS、および 2 つのコホートのメタ分析について個別に実行されました。 特に指定のない限り、メタ分析がアウトカム研究として使用されました。 P < 0.05 は名目上有意とみなされますが、複数の検査 (8 回の曝露 × 3 結果 = 24 検査) で補正された統計的有意性のレベルは P = 0.05/24 = 2.08E−03 に設定されました。

操作変数が有効であるためには、3 つの重要な前提が満たされなければなりません。つまり、商品はエクスポージャーとしっかりと関連付けられている必要があり、エクスポージャーと結果の関連性の交絡因子に影響を与えることはできず、リスク要因を通じてのみ結果に影響を与える必要があります [4] ]。 水平多面性、つまり SNP には複数の効果があるということは、これらの仮定に反する可能性があります。 MR-Egger、加重中央値、シンプル モード、および加重モードは、水平多面性を説明するための最も一般的な感度解析の一部です [17]。 これらの分析は、遺伝的機器の数が 3 つ以上の場合にのみ実施されました。MR-Egger 法では、一部の SNP が曝露以外の経路を通じて結果に影響を与えることが可能です。 切片項がゼロと異なる場合、これは、含まれるすべての商品が有効であるわけではなく、標準推定値 (つまり、IVW) に偏りがある可能性があることを示します [39]。 加重中央値法は、含まれる機器の最大 50% が無効な場合でも、有効な MR 推定値を提供します。 この方法は、推定値の大きさに従って遺伝的変異を順序付けすることにより、加重中央値推定値を計算します [40]。 モードベースの方法 (単純モードと加重モード) は、最も一般的な因果効果が真の因果効果と一致すると仮定し、推定された因果効果を偏らせることなく一部の手段を無効にすることができます [41]。

遺伝的手段間の個々の効果量の違いが偶然ではなく多面的効果に関連している可能性があるかどうかを評価するために、我々はコクランの Q 統計検定を実施しました [42]。 このテストは、2 つ以上のバリアントが利用可能な場合にのみ実行され、不均一性のテストでは P < 0.05 が有意であるとみなされました。

http://www.phenoscanner.medschl.cam.ac.uk/ (2022 年 10 月 30 日にアクセス) で入手可能な PhenoScanner V2 [43] を使用して、遺伝的機器が他の表現型と関連しているかどうかをさらに評価しました。 さらに、2 つ以上の SNP を含む微量栄養素についてリーブ・ワン・アウト分析を実行しました。 これは、IVW 推定値の堅牢性と、特定の SNP が関連性を促進するかどうか (多面発現性による可能性がある) を調べるために実行されました [4]。

多変数 MR を使用して、PhenoScanner で特定された表現型のいずれかが多面発現性によるバイアスを導入したかどうかを評価しました [17]。 潜在的に多面発現性の表現型の遺伝的変異体は、IEU OpenGWAS から収集されました [44]。 特定された潜在的な多面発現経路に基づいて、赤血球数 (GWAS 識別子: ukb-d-30250_irnt) とヘモグロビン濃度 (GWAS 識別子: ebi-a-GCST004615) を含む、胃腸感染症のリスクに関する銅の多変量 MR 分析を 1 回実施しました。分析では。

二次解析では、r2 < 0.01 および P ≤ 5E−06 のより自由な閾値でのバリアントを含めました。 これにより、統計検出力が高まる可能性がありますが、MR の仮定に違反し、弱い手段バイアスが導入されるリスクも高まる可能性があります。 したがって、我々は、ロバストな調整されたプロファイルスコアを使用して、弱い機器によって導入されたバイアスを補正するためのMR方法であるMR-RAPSを組み込みました[45]。 銅については、両方とも Evans らの機器を使用して二次分析を実行しました。 [6] (主な分析と同様)、Jäger らの機器を使用。 [20]。

最後に、銅と胃腸感染症との関連性を検証するために (「結果」セクションを参照)、次の 2 つの事後分析を実施しました。 まず、Nudel らによって実施された胃腸感染症に関する追加の欧州 GWAS から結果を取得しました。 [46]そして、この独立したコホートに対して MR 分析を実施しました。 この研究では、2 つの銅 SNP のうち 1 つである rs2769264 のみが利用可能であり、他の銅 SNP の信頼できるプロキシは利用できませんでした (r2 > 0.9 で定義; 国立がん研究所 LDlink [47] の LDproxy ツールでヨーロッパの祖先を使用) 。

次に、逆因果関係の可能性を評価するために、遺伝的に予測された胃腸感染症のリスクと遺伝的に予測された血中銅濃度との関連性について MR 分析を実施しました。 この分析では、胃腸感染症と関連が示唆されるSNPを含む、胃腸感染症に関するメタ分析結果を曝露として使用しました（10,000kbウィンドウ内でr2 < 0.01、P ≤ 5E-06）。 結果を得るために、Evans らから銅関連の概要レベルの統計を取得しました。 [6]。

すべての MR 解析は、R (バージョン 4.0.3) の TwoSampleMR パッケージ (バージョン 0.5.6) [42] を使用して実行されました。 METAL (バージョン 2011-03-25) [33] は、結果のメタ分析を実行するために使用されました。

複数の検査による補正後、統計的に有意な微量栄養素と感染症の関連性は、遺伝的に予測された銅の血中濃度と胃腸感染症のリスクのみでした (図 2)。 遺伝的に予測された血中銅濃度の 1 SD 上昇は、OR 0.91 (95% 信頼区間 [CI] 0.87 ～ 0.97、P = 1.38E-03)、0.89 (95% CI 0.80 ～ 0.98、P = 1.67E) と関連していました。メタアナリシス、UK Biobank、FinnGen ではそれぞれ -02)、0.93 (95% CI 0.87 ～ 0.99、P = 1.98E-02) (図 2 および追加ファイル 2: 表 S8)。 セレンとビタミンDの両方について、胃腸感染症のリスクと名目上有意な関連が観察され、ORは0.92（95％CI 0.85～0.99、P = 2.39E－02）、ORは1.11（95％CI 1.02～1.21）でした。 、P = 2.00E−02）、それぞれ（図2および追加ファイル2：表S8）。

胃腸感染症、肺炎、尿路感染症のリスクに関する微量栄養素の循環レベルのメンデルランダム化分析。 凡例: 逆分散加重メンデルランダム化分析のフォレスト プロット。 X 軸は、遺伝的に代理された曝露レベルの標準偏差の増加として表された結果を表します。 略語: Cu、銅。 鉄、鉄; Se、セレン。 UTI、尿路感染症。 亜鉛、亜鉛

鉄、亜鉛、ベータカロチン、ビタミンB12、およびビタミンCの循環濃度が、評価された感染症のリスクと関連しているという証拠はほとんど観察されませんでした（図2および追加ファイル2：表S8〜S10）。

MR-Egger、加重中央値、およびモードベースの感度分析は、IVW 分析の結果を裏付けました。 銅については 2 つの機器のみを使用したため、MR-Egger 回帰、加重中央値、単純モード、加重モードは主な分析では実行されませんでした。 胃腸感染症のリスクに関する銅およびビタミンDの主要なMR分析では不均一性は観察されなかった（それぞれコクランのQテスト P = 5.99E−01およびコクランのQテスト P = 5.56E−01；追加ファイル2：表S8） 。 ビタミン B12 と胃腸感染症（コクランの Q テスト P = 2.19E-04）では不均一性が観察されました。肺炎の場合は鉄（コクランの Q テスト P = 1.04E-02）とビタミン C（コクランの Q テスト P = 3.70E-02）。尿路感染症に対するビタミン D (コクランの Q テスト P = 2.27E−02)。 他の微量栄養素については、不均一性は観察されませんでした (追加ファイル 2: 表 S8 ～ S10)。

二次分析では、主分析と同様の効果が一般に観察されました (追加ファイル 2: 表 S11)。 ただし、銅の場合は、Evans らの 6 つの SNP を使用します。 [6] は、IVW 推定値 OR 1.01 (95% CI 0.96 ～ 1.06、P = 7.45E−01) を導き出しました。 この推定値にはかなりの不均一性があり (コクランの Q テスト P = 4.68E−03)、これは 1 つの非常に外れている SNP: rs12582659 (追加ファイル 2: 図 S1) によって説明されました。 この SNP を分析から除外すると、主分析と同等の結果が得られました (OR 0.97、95% CI 0.90 ～ 1.05、P = 4.35E−01; 追加ファイル 2: 表 S12)。 しかし、依然として不均一性の証拠が見つかりました (コクランの Q テスト P = 1.47E−02)。結果は注意して解釈する必要があります。 Jägerらの遺伝子機器を使用する。 [20] は主要な分析を支持しました (OR 0.95、95% CI 0.91 ～ 1.00、P = 3.07E−02)。 どちらの二次解析でも Evans らのデータを使用しました。 [6]およびJägerら。 [20]では、潜在的な多面発現性の存在を観察しました。たとえば、MR-Egger OR 1.01 (95% CI 0.94 ～ 1.09、P = 7.18E-01) および OR 1.07 (95% CI 0.93 ～ 1.23、P = 3.99E-) 01); この多面発現性が主な分析における多面発現性の存在を反映しているかどうかは不明です。

PhenoScanner を使用して、微量栄養素に使用される遺伝的手段のいくつかが、多数の形質や疾患と関連していることが以前に報告されていることがわかりました (追加ファイル 3: 表 S13 ～ S20)。 注目すべきことに、銅に使用された rs1175550 は、網赤血球数およびヘモグロビン濃度と強く関連していました。 そこで、銅、網赤血球数、ヘモグロビン濃度と胃腸感染症のリスクとの間の多変数MR分析を実施しました。 主な分析と同様の効果が観察され、OR は 0.96 (95% CI 0.93 ～ 0.99、P = 1.64E−02) でした。 ビタミン D の遺伝的手段は、喫煙、BMI、アルコールに関連するいくつかの形質と関連していました。 リーブワンアウト分析では、観察されたビタミン D と胃腸感染症との関連性は有意に変化せず、特定の SNP が結果を引き起こしたわけではないこと、または観察された関連性が多面発現性によるものではないことを示しました (追加ファイル 2: 表 S21)。

銅および胃腸感染症の事後解析では、胃腸感染症に対して別の GWAS を使用した場合のメイン解析と同様の効果が観察されました [46]: OR 0.94 (95% CI 0.81 ～ 1.09、P = 3.82E−01)。 2 つの SNP のうち 1 つだけが利用可能なため、CI は広範でした。 Nudel et al. を使用した結果のメタ分析 [46]と主な分析では、OR 0.92 (95% CI 0.87 ～ 0.97、P = 1.14E−03) が得られました。

最後に、暴露として胃腸感染症、結果として銅の血中濃度を使用して、2 サンプルの MR 分析を実施しました。 Evansらの2つの遺伝的機器を使用して、胃腸感染は循環銅レベルに影響を及ぼさないことを発見しました（ベータ = − 0.35、95% CI − 1.35〜0.71、P = 5.40E−01）。 [6]、不均一性は観察されませんでした（コクランの Q テスト P = 5.50E−01）。

8 つの微量栄養素と 3 つの感染症のリスクに関するこの MR 研究では、遺伝的に予測された銅の血中濃度が、遺伝的に予測された胃腸感染症のリスクと強く関連していることがわかりました。 他の微量栄養素と感染症との間に明確な関連性は見つかりませんでした。

銅は、自然免疫および適応免疫において重要な役割を果たします。銅は、ヘルパー T 細胞、B 細胞、好中球、ナチュラルキラー細胞、およびマクロファージの機能を調節します。 消化管や気道、血液や尿などの炎症部位に蓄積し、インターロイキン 2 の産生と反応に不可欠です [3、48]。 これまで、銅の血中濃度がヒトの胃腸感染症のリスクと確実に関連付けられたことはありませんでした。 小規模なランダム化比較試験(RCT)では、高用量の銅、亜鉛、セレンの補給により、重度の火傷を負った入院患者の感染リスクが大幅に低下することが判明した[49]。 別の試験では、銅の補給により、銅濃度が低いから正常な健康な人の血球によるインターロイキン 2 産生が増加することがわかりました。これは、T ヘルパー細胞の増殖とナチュラルキラー細胞の細胞毒性にとって重要です [50]。 さらに、以前の研究では、Cuを添加して前処理した細胞培養物はマクロファージの抗菌活性を高め、大腸菌の細胞内殺傷を強化したことが示されました[51]。 これらの結果は、高濃度の銅には感染症に対する保護効果があり、血中銅濃度が高いと免疫反応の増加につながる可能性があるという我々の発見と一致しています。

ビタミンDに関しては、以前のMR研究で、この微量栄養素の血漿レベルの低下が肺炎のリスク増加と関連していることが判明した[52]が、これは我々の研究では裏付けられておらず、ビタミンD補給の試験の系統的レビューでも裏付けられていない[52]。 53]。 同じ MR 研究では、ビタミン D と尿路感染症または胃腸炎のリスクとの関連性を示す証拠は見つかりませんでした [52]。 また、ビタミン D と尿路感染症との間に関連性は見られませんでしたが、ビタミン D と胃腸感染症との間に名目上有意な正の関連性が観察されました。 ただし、この所見は複数のテストによる偶然の所見である可能性があり、統計的有意性に関する厳格なしきい値を通過しませんでした。

興味深いことに、遺伝的に予測された循環鉄分、亜鉛、ベータカロチン、ビタミンB12、ビタミンCと、胃腸感染症、肺炎、または尿路感染症のリスクとの間に関連性は見出されませんでした。 RCTの系統的レビューでは、微量栄養素の補給が感染症のリスクに及ぼす証拠は限られていることが判明しているが、研究が不足していることも強調している[54、55、56、57]。 それらのレビューの中には、亜鉛を補給した乳児の下痢と下気道感染症の発生率に差がなかったと報告したレビューもある[54]。 別のレビューでは、肺炎予防におけるビタミンC補給に関する証拠が不確実かつ限定的であることが判明した[55]。 2件のレビューでは、感染症の発症[56]や重症患者の新たな感染症の発生率[57]に対するセレン補給を支持する明確な証拠は見つからなかった。 これは、これらの微量栄養素のいくつかが、考慮されている感染症にとって重要な危険因子ではないことを示している可能性があります。 最後に、これまでの MR 研究では、高レベルの血清鉄は皮膚および軟部組織の感染症および敗血症と関連していましたが、我々が検討した感染症との関連性を示す証拠は見つかりませんでした [58、59]。 この矛盾は、鉄の臓器特異的効果（例、鉄レベルは皮膚関連構造への損傷にも関連している）と感染症が比較できないこと（例、敗血症は重度の感染症に反応した炎症症候群である）によるものである可能性がある。 [59、60]。

私たちの研究にはいくつかの長所と限界があります。 MR デザインを適用することで、観察研究に影響を与えることが多い交絡のリスクを軽減しました。 さらに、複数のコホートからの要約データを組み合わせることで、ランダムエラーを大幅に削減し、統計検出力を高めました[35]。 しかし、サンプルサイズが大きいにもかかわらず、暴露と結果に使用された遺伝的手段のいくつかは、程度の差こそあれ、低い統計力と不完全な表現型の定義に悩まされており、これが調査された関連性の大部分のヌル結果の一因となっている可能性があります。 より正確な表現型の定義を備えた、微量栄養素と感染症に関する大規模な GWAS は有益です。 また、要約されたデータでは、性別、年齢、食事、微量栄養素サプリメントの使用、併存疾患などの要因による層別化はできません。 概要レベルのデータを使用しているため、2 つ以上の感染症を組み合わせて罹患している個人を特定できず、偏見につながる可能性があります。 品質管理、遺伝子型決定、代入は、2 つのコホートに対して異なる基準とプログラムを使用して実行されました。 さらに、2 つのコホートでは異なる表現型の定義が使用されており、関連性の推定値間に不均一性が生じている可能性があります。 ただし、メタ分析では 2 つのコホート間に最小限の不均一性が観察されました。

各微量栄養素の曝露として使用される遺伝的手段は、他の複雑な疾患または表現型との関連を評価するために広く使用されており、この研究でのそれらの使用を裏付けるものである[61、62、63]。 全体を通して、我々はサンプルの重複による交絡バイアスのリスクを軽減するために、個別の GWAS からの曝露と転帰に関するデータを使用しようとしました [64] が、これはビタミン D については不可能でした（他の公開されているビタミン D GWAS は BMI に合わせて調整されていたため） ）[21、65]。 集団の階層化のリスクを軽減するために、ヨーロッパ系の参加者のみを評価しました。 しかし、これは他の祖先グループに対する我々の調査結果の外部妥当性に影響を与えます。 我々の発見は、多面発現性の存在の評価を含む一連の感度分析を実施し、各結果について 2 つの異なるバイオバンク (つまり、UK Biobank と FinnGen) を評価することによって裏付けられました。 銅の主な MR 分析に利用できる機器は 2 つだけでしたが、二次分析に SNP を含めるしきい値がより自由になったため、より多くの遺伝的機器を含めることができました。 これらの分析は、主な分析とほぼ一致していました。 銅と胃腸感染症のリスクについては、胃腸感染症の追加の GWAS での結果の追跡調査、潜在的な多面発現経路を説明するための多変量 MR の実施、および生物学的検査の実施など、一連の拡張感度分析を実施して発見の堅牢性を評価しました。 -方向性MR: これらの分析はすべて、私たちの主要な発見を裏付けました。

結論として、我々の調査結果は、銅が胃腸感染症に対する感受性に関与している可能性があることを裏付けています。 この発見が他の環境でも再現されるかどうかを評価し、潜在的な根底にあるメカニズムについてさらに知るには、さらなる研究が必要です。

原稿に記載されているデータは記事内に掲載されています。 遺伝的操作変数とデータ ソースは追加のファイルに示されています。 UKBiobank HRC-imputed は、https://pheweb.org/UKB-SAIGE/ から取得できます。 FinnGen の概要レベルのデータは、https://www.finngen.fi/en/access_results から取得できます。 次の Web ベースのリソースを使用しました: Phenoscanner (http://www.phenoscanner.medschl.cam.ac.uk/)、LDlink (https://analysistools.cancer.gov/LDlink/?tab=ldproxy)、 IEU OpenGWAS (https://gwas.mrcieu.ac.uk/)。

ボディ・マス・インデックス

信頼区間

ゲノムワイド関連研究

国際疾病分類コード

逆分散重み付け

マイナー対立遺伝子の頻度

メンデルランダム化

オッズ比

ランダム化比較試験

標準偏差

一塩基多型

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私たちは、英国バイオバンクとフィンジェンの研究の参加者と研究者に感謝の意を表したいと思います。

ノルウェー科学技術大学が提供するオープンアクセス資金。 本研究では公開されている概要データを使用しており、追加の倫理的承認は必要ありません。 この研究は、Samarbeidsorganet Helse Midt-Norge とノルウェー科学技術大学 NTNU によって支援されました。 資金提供者は、研究計画、データ収集、データ分析、データ解釈、報告書の執筆、または出版のために論文を提出する決定において何の役割も果たしていませんでした。

ジェミニ敗血症研究センター、循環・医用画像学部、NTNU、ノルウェー科学技術大学、Prinsesse Kristinas Gate 3、Akutten og Hjerte-lunge-senteret、3rd etg、7491、Trondheim、Norway

ヘレン M. フラットビー、アヌラーダ ラヴィ、ヤン K. ダモス、エリック ソリガード & トルモド ログネ

ノルウェー、トロンハイム、トロンハイム大学病院、セント オラヴス病院、麻酔および集中治療クリニック

ヘレン・M・フラットビー、アヌラーダ・ラヴィ、エリック・ソリガード

分子炎症研究センター、臨床分子医学部門、NTNU、ノルウェー科学技術大学、トロンハイム、ノルウェー

ヤン・K・ダモス

トロンハイム大学病院、聖オラヴ病院感染症科、トロンハイム、ノルウェー

ヤン・K・ダモス

米国コネチカット州ニューヘブンのイェール公衆衛生大学院慢性疾患疫学部門および周産期・小児・環境疫学センター

トルモド・ローニュ

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著者全員がデータの解釈に多大な貢献をし、原稿を批判的に改訂しました。 すべての著者は提出された最終バージョンを承認しており、自身の貢献に対して個人的に責任を負うものとします。 著者らの寄稿は以下の通り。 HMF は、共著者全員のコメントと提案を考慮して論文を執筆し、最終的な内容に対して主な責任を負い、文献検索を実施し、データを分析しました。 AR、JKD、ES は分析についてアドバイスし、論文の草稿を作成しました。 TR は研究を設計し、分析と視覚化についてアドバイスし、研究を監督しました。 著者全員が論文を修正し、結果を解釈し、最終原稿を読んで承認しました。 著者らは利益相反は報告していません。

ヘレン M. フラットビーへの通信。

適用できない。 公的に入手可能な要約統計のみが使用されました。

適用できない。

著者らは、競合する利益を持たないことを宣言します。

シュプリンガー ネイチャーは、発行された地図および所属機関における管轄権の主張に関して中立を保ちます。

ストロボMR.

追加テキスト – GWAS コホートの暴露。 図S1。 胃腸感染症のリスク因子としての銅の二次 MR 分析の散布図。 表S2。 ICD-10 は、英国バイオバンクおよび FinnGen R6 の胃腸感染症をコードします。 表S3。 ICD-10 は英国バイオバンクおよび FinnGen で肺炎をコードします。 表S4。 ICD-10 は、英国バイオバンクおよび FinnGen の尿路感染症をコードします。 表S6。 電力の計算。 表S7。 メンデルランダム化分析の暴露として使用される遺伝的変異。 表S8。 胃腸感染症のリスクの危険因子としての微量栄養素の主なメンデルランダム化分析。 表S9。 肺炎リスクの危険因子としての微量栄養素の主なメンデルランダム化分析。 表S10。 尿路感染症のリスクの危険因子としての微量栄養素の主なメンデルランダム化分析。 表S11。 胃腸感染症、肺炎および尿路感染症のリスク因子としての微量栄養素の二次メンデルランダム化分析は、示唆的かつ重要な遺伝的手段を示唆する。 表S12。 胃腸感染症のリスクの危険因子としての銅の二次メンデルランダム化分析。rs12582659 は削除されました。 表S21。 微量栄養素のメンデルランダム化分析における 1 つの SNP を除外した分析の IVW MR 回帰結果。

メンデルランダム化分析の結果として使用された遺伝的手段のメタ分析の結果。 表S13。 銅に関する遺伝的手段のフェノムワイド関連解析。 表S14。 鉄に関する遺伝的手段のフェノムワイド関連解析。 表S15。 セレンの遺伝的手段のフェノムワイド関連解析。 表S16。 亜鉛に関する遺伝的手段のフェノムワイド関連解析。 表S17。 ベータカロテンの遺伝的手段のフェノムワイド関連解析。 表S18。 ビタミン B12 の遺伝的手段のフェノムワイド関連解析。 表S19。 ビタミン C の遺伝的手段のフェノムワイド関連分析。表 S20。 ビタミン D の遺伝的手段のフェノムワイド関連解析。

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転載と許可

フラットビー、HM、ラヴィ、A.、ダモス、JK 他微量栄養素の循環レベルと感染症のリスク: メンデルランダム化研究。 BMC Med 21、84 (2023)。 https://doi.org/10.1186/s12916-023-02780-3

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受信日: 2022 年 9 月 2 日

受理日: 2023 年 2 月 12 日

公開日: 2023 年 3 月 8 日

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