Salvia miltiorrhiza の浸透過程のメカニズムモデリングと応用

Jul 06, 2023

Scientific Reports volume 13、記事番号: 8311 (2023) この記事を引用

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メトリクスの詳細

パーコレーションは食品加工業界で一般的な抽出方法です。この研究では、Salvia miltiorrhiza (Salviae Miltiorrhizae Radix et Rhizoma) からのサルビアノール酸 B の浸透抽出を例として、浸透機構モデルを導出しました。体積分配係数は含浸率に応じて計算した。実験。床層の空隙率は単一因子パーコレーション実験によって測定され、内部物質移動係数は含浸速度論モデルをフィッティングすることによって得られたパラメーターによって計算されました。スクリーニング後、Wilson と Geankoplis、Koch と Brady の式を使用して、それぞれ外部物質移動係数と軸方向拡散係数を計算しました。各パラメータをモデルに代入した結果、サルビア・ミルティオルリザの浸透過程が予測され、決定係数R2はいずれも0.94以上であった。感度分析を使用して、調査されたすべてのパラメーターが予測効果に重大な影響を与えていることが示されました。モデルに基づいて、原材料の特性やプロセスパラメータの範囲を含む設計空間が確立され、検証に成功しました。同時に、モデルはパーコレーションプロセスの定量的抽出とエンドポイント予測に適用されました。

浸透法は伝統的な漢方薬の一般的な抽出方法です。通常、抽出液をパーコレーターに入れ、パーコレーター内に溶媒を連続的に添加し、同時に抽出後の溶液を回収します。 2020 年版中国薬局方 (第 1 部) に含まれる 1,609 の製剤のうち、約 9.8% の製剤がパーコレーションプロセスに関与しており、合計 157 種でした1。パーコレーションの利点は、装置がシンプルで操作が簡単であることです。漢方薬を抽出するパーコレーション法の利点は、プロセスが穏やかで、熱に不安定な成分や成分などが得られやすいことです。欠点は、溶媒の消費量が多く、抽出時間が長いことです2。

浸透プロセスの現在のモデリング方法には、統計的モデリングと機械的モデリングが含まれます。統計モデリングは、浸透プロセスの研究で最も一般的に使用されるモデリング方法です。

Cao Hui はボックス・ベンケン設計を使用して、エタノール濃度、浸漬時間、および浸透流量が浸透プロセスの総サポニン含有量および総サポニン抽出速度に及ぼす影響を研究しました。 2 次多項式モデリングが使用され、さらにそのモデルを使用してプロセスパラメーターが最適化されました3。チェン・ウェイリンら。 Qixue Shuangbu Tinctura のパーコレーション抽出プロセスにおけるエタノール濃度、溶媒投与量、パーコレーション流量の 3 つのパラメーターを Box-Behnken 設計で調査し、指標成分と抽出物の濃度を次数として使用する 2 次多項式モデルを確立しました。検査指標を設定し、パラメータを最適化します4。上記の作業のモデル化方法は単純であり、計算も容易であるが、バッチ間の医薬品の品質の違いの影響は考慮されていない。

Wang Xiaoyu は、Sophora flavescens Alt のプロセスパラメーターを最適化するためにフィードフォワード制御のアイデアを採用しました。そしてHeterosmilax japonica Kunthパーコレーション。彼らは、二次多項式を使用して、原材料の品質情報、プロセスパラメータ、および浸透プロセス効果の間の定量的モデルを確立しました。次に、最適化された浸透プロセスパラメータを計算できるように、医薬品の新しいバッチの品質情報がモデルに入力されました5。このアイデアは、バッチ間の原料の品質の変動に応じてプロセスパラメータを調整することであり、これはバッチ間の浸透抽出物の品質を安定させるのに役立ちます。この方法は原料の品質の違いをモデルに反映させることができますが、異なるパーコレーション装置に適用することは困難です。

クラウスタール工科大学のストルーベ氏の研究グループは、浸透プロセスのメカニズムのモデリングに関する詳細な研究を実施しました。ペッパーベリーやバニラビーンズの浸透抽出プロセスをシミュレートする浸透プロセスメカニズムモデルが確立されており、良好な予測結果が得られています6。彼らは、走査型電子顕微鏡、ラマン/赤外線イメージング、およびその他の技術を使用して、医薬品の多孔性や粒子サイズ分布などのパラメーターを研究および決定しました。そして、薬剤原料中の目的成分の含有量と含浸平衡曲線を測定し、トレーサー実験を使用して軸方向の拡散係数と床層の空隙率を決定しました。最後に、上記のパラメータはモデル計算に使用されました7。彼らは、水抽出プロセスにおける拡散の影響をシミュレートするためにフィックの法則とマクスウェル・ステファン方程式を使用した効果を比較し、マクスウェル・ステファン方程式によって予測されたデータの方が精度が高いことを発見しました8。研究グループは、浸透プロセスのメカニズムモデリングに関する詳細な研究を実施しました。確立されたメカニズムモデルは、浸透プロセスの本質を反映することができ、医薬品材料の異なるバッチや異なる装置に適用できるという利点があり、製造プロセスの理解を向上させるのに役立ちます。しかし、医薬品原料の粒子径や床層空隙率などのパラメータの測定方法は比較的複雑であり、機器や設備の要件も比較的高くなります。

サルビアミルティオルリザ (Salviae Miltiorrhizae Radix et Rhizoma) は、血液循環を促進し、血液のうっ滞を除去するために一般的に使用される漢方薬です。幅広い薬理効果があり、主に月経不順、動悸、不眠症、さまざまな心血管疾患、特に狭心症や心筋梗塞の治療に使用されています9。その水溶性有効成分サルビアノール酸 B (SAB) は高温で容易に分解されます10。したがって、パーコレーション法によりSABを抽出することがより適している。本研究では、Salvia miltiorrhizaの浸出と抽出を例として、浸出過程のプロセスメカニズムモデリング研究を実施した。パラメータの測定と計算の方法を検討し,確立された機構モデルを用いた計算によりパラメータの設計空間を求め,定量的抽出法とエンドポイント制御法を提案し,新しいバッチの医薬品材料で検証した。

さまざまな Salvia miltiorrhiza の供給源を表 1 に示します。SAB 参照物質 (ロット番号: 200602、純度 ≥ 98%) は、Shanghai Winherb Pharmaceutical Technology Development によって供給されました。 HPLC グレードのアセトニトリルおよび HPLC グレードのメタノールは Merck (ドイツ、ダルムシュタット) から入手しました。記載されているフィールド調査には特別な許可は必要ありませんでした。植物材料の収集とそのような植物に関する実験研究の実施は、中国の国家ガイドラインに準拠していました。バッチ D1 から D4 はモデルの構築とフィッティングに使用され、バッチ D5 はモデルの検証に使用されました。

Salvia miltiorrhiza を薬用原料粉砕機 (DFY-200、Wenling Linda Machinery Co., Ltd.) で粉砕します。サルビア・ミルティオリザ粉末１５．０ｇを三角フラスコに入れ、超純水（ミリＱ、ミリポア社製）９０．０ｇを加えた。薬草のバッチと漢方薬の錠剤の粒子サイズを変数として使用し、複数のグループの実験を並行して実行しました。含浸はそれぞれ異なる時点で終了した。濾過を行ってサルビア・ミルティオリザ抽出物を得た。 Salvia miltiorrhiza の抽出物中の SAB は、高速液体クロマトグラフィー (HPLC) (1100 System、Agilent Technologies) によって検出されました。測定された含浸速度曲線は、それぞれ式 (1) ～ (3) によってフィッティングされました。

一次運動モデル11:

ここで、C は濃度を表し、\({C}_{eq}\) は浸漬平衡における溶液中の SAB の濃度を表し、k は全体の抽出速度定数を表し、\(t\) は時間を表します。

ペレグのモデル12:

ここで、k1 はペレグの速度定数を表し、k2 はペレグの容量定数を表します。

放送モデル13:

ここで、Deff は見かけの拡散係数を表し、\(r\) は薬剤粒子の半径を表します。この作業では、無限合計の最初の 3 項目のみが取得されます。

超音波抽出法の手順は次のとおりです1。サルビア・ミルティオリザ粉末（３号篩を通過したもの）０．１５ｇを正確に秤量し、蓋付き三角フラスコに入れた。メタノール：水（8：2、v/v）混合溶液 50 mL を正確に加え、秤量します。 30分間超音波処理（50W、40kHz）し、冷却した後、メタノール-水（8：2、v/v）混合溶液を再度秤量し、溶液の体積を50 mLに調整した。濾過後、濾液中のＳＡＢ濃度をＨＰＬＣにより測定した。

多重含浸法の手順は以下の通りです。所定の粒径のサルビア・ミルティオリザ粉末２０．０ｇを三角フラスコに入れ、約２０倍量の水を加えた。この三角フラスコを水浴恒温発振器 (ZBR-CD-19、Shanghai Lichen Bangxi Instrument Technology Co., Ltd.) に 25 °C で 2 時間入れました。濾過後、濾液を集めた。三角フラスコに薬剤原料の１０倍量の水を加え続けて２時間含浸させた。このステップを 3 回繰り返しました。最後に、最後の含浸溶液中のSAB含有量をHPLCによって測定した。すべての濾液を一緒に統合した。次いで、濾液の体積を測定し、濾液中のSAB含量もHPLCにより測定した。

Salvia miltiorrhiza 粉末と異なる固液比の水を三角フラスコに加え、25 °C の水浴恒温発振器に 18 時間置きました。次に、混合物をガーゼで濾過して抽出物と薬効物質を分離し、薬効物質の品質と抽出物の品質と量をそれぞれ測定した。抽出液中のSAB含有量をHPLCにより定量し、式(4)～(6)により医薬原料の体積分配係数を算出した。

質量保存の法則によれば、次の結果が得られます。

ここで、V は体積、\(C\) は濃度、下付き文字 w と s はそれぞれ溶液と医薬品材料を指します。 M0 は Salvia miltiorrhiza の SAB 含量、m は薬効質量です。

薬剤粒子の内部は均一であり、薬剤粒子内部と薬剤の外表面とのＳＡＢ濃度は直線関係にあると仮定される。速度論的平衡に達すると、薬剤の表面溶液の濃度は溶液全体の濃度に等しいとみなされました。したがって、体積分配係数 (\({D}_{is}\)) を計算する式は次のようになります。

したがって、\({D}_{is}\) の最終的な計算式は式 (1) に示されます。 (6):

Salvia miltiorrhiza を粉砕し、さまざまなサイズのメッシュに通しました。サルビア・ミルティオリザ粉末を一定のメッシュ範囲（サルビア・ミルティオリザ粉末の粒径範囲を以下のメッシュサイズの範囲で表す）に約６倍量の水を含浸させた。十分に膨潤させた後、直径 5 cm のパーコレーションシリンダーに入れ、12 時間浸漬しました。その後、水を溶媒として使用し、一定の流量でパーコレーションを実行しました（蠕動ポンプ、BL100、Changzhou Vesil Fluid Technology Co., Ltd.）。異なる時点でのパーコレーション溶液を収集し、HPLC によって測定してパーコレーションプロセス曲線を得ました。表２の実験条件に従って、Salvia miltiorrhizaの単一因子浸透実験を行った。

分析は、Agilent Extend-C18 カラム (5 μm、4.6 × 250 mm) でカラム温度を 25 °C に制御して実行しました。溶媒流量は 1 mL/min に維持し、サンプル注入量は 5 μL に設定しました。検出波長は２８１ｎｍであった。移動相は、溶媒 A (水中の 0.1% (v/v) ギ酸) および溶媒 B (アセトニトリル) から構成されていました。溶媒勾配は次のとおりです: 0 ～ 10 分 7 ～ 17% B、10 ～ 16 分 17 ～ 21% B、16 ～ 32 分 21 ～ 21% B、32 ～ 40 分 21 ～ 29% B、40 ～ 44分 29 ～ 35% B、44 ～ 50 分 35 ～ 72% B、50 ～ 55 分 72 ～ 30% B。得られた典型的なクロマトグラムを図 1 に示します。

SABの液体クロマトグラフィー。 (a) SAB 標準物質のクロマトグラム。 (b) Salvia miltiorrhiza 浸透溶液サンプルのクロマトグラム。

誘導プロセスとは、カラムクロマトグラフィーにおける物質移動プロセスを指します15。図2に示すように、分析のためにパーコレーションカラムから微量元素の微量元素を取り出します。

パーコレーションカラム内の物質移動の模式図。 (a) 浸透装置の図。 (b) パーコレーションの模式図。 (h はパーコレーションカラムの高さ、u0 は流量、Dax は軸方向の拡散率、Kx は物質移動係数、\({C}_{w}^{*}\) は外側の成分の濃度です。薬剤粒子の表面）。

図2bに示すように、パーコレーションカラム内の微小要素が一定の材料計算を実行する場合、SAB濃度の変化は溶媒流量、軸方向拡散、物質移動の3つの要因の影響を受けました。質量保存則により、式（７）が得られる。

ここで、εは床の空隙率、\(a\)は薬用粒子の比表面積です。薬剤の粒子が理想的な球形であると仮定すると、比表面積の計算式は\(a=\frac{3}{r}\)となります。したがって、式（７）は式（８）のように変形できる。

上式の初期条件は、パーコレーションカラムに入る前の水相の濃度が一定であることです。式(9)が得られます。

境界条件は次のとおりです。水相の濃度は浸透塔を出た後も変化しません。式(10)が得られます。

同様に、パーコレーションカラムの微小エレメント内の薬剤相の分析では、薬剤顆粒中のSABの濃度は、相間の物質移動によって水相に入る濃度に変化します。式(11)が得られます。

医薬原料粒子の内部が均一であると仮定すると、固液平衡関係は単純な線形関係となります。したがって、式（１２）が得られる。

以上より、式(13)が得られる。

上記の式に従って、Matlab ソフトウェアを使用して浸透モデルを構築し、浸透プロセスを予測します。モデルの予測効果を評価するため。モデルを評価するために決定係数 R2 が選択されました。決定係数 R2 の式は次のとおりです。

ここで、 \({y}_{i}\) はパーコレーション曲線の i 点の測定値、 \(\overline{{y }_{i}}\) はすべての点の測定値の平均値です。パーコレーション曲線上の点、\(\widehat{{y}_{i}}\) はパーコレーション曲線の i 点の予測値、j は点の数です。

Matlab ソフトウェア (MathWorks、2018b) を使用してプログラムを作成し、設計空間を計算しました。計算フローチャートを図 3 に示します。設計空間の計算ではパラメータの摂動が考慮されています。パラメータの組み合わせをパーコレーション式に代入して計算する前に、設定した最適化されたパラメータ値に一定範囲内のランダムな値を加えて、実際の生産時に発生するパラメータの外乱を模擬しました。パラメーターの組み合わせを n 回計算した後、得られた結果は、さまざまな誤差の下でパラメーターの組み合わせによって生成される可能性のある結果グループと考えることができます。結果群の値と設定された目標範囲を比較することで、結果群の中で目標に到達できる結果の確率、つまり目標に到達する確率を求めることができます。異なるパラメータの組み合わせを計算して、各パラメータの組み合わせの基準に達する確率を求め、設定された基準に達する確率よりも高いパラメータの組み合わせの範囲を設計空間とみなします。

設計空間計算フローチャート。

D1、D2、および D3 の 3 つのバッチで 5 ～ 10、10 ～ 24、24 ～ 50、および 50 ～ 65 メッシュの 4 つの粒径を持つ Salvia miltiorrhiza の含浸速度曲線を測定しました。含浸速度曲線を図 4 に示します。図 4c および (d) から、Salvia miltiorrhiza 薬片の粒子サイズが小さい場合、5 分以内に含浸の平衡に達することがわかります。これには以下の 2 つの理由が考えられます。第一に、医薬品原料粉末が小さいほど、粉砕プロセスでより多くの細胞壁が破壊され、物質移動抵抗が減少します。第二に、医薬品の粒子サイズが小さくなると、物質移動のための表面積が増加します。同時に、医薬品の比表面積が増加し、有効成分の拡散も促進されました。図4a、bから、サルビア薬片の粒子サイズが大きい場合、SABの濃度は最初に増加し、その後、一定の期間後に徐々に平衡に達する傾向があることがわかります。異なる供給源からの医薬品の有効成分の含有量はまったく異なるため、平衡状態にあるときの抽出物の濃度も異なります。全体として、比較的短時間で含浸平衡に達することができ、5 ～ 10 メッシュの医薬品材料であっても、基本的に 5 時間以内に含浸平衡に達することができます。

含浸反応速度曲線。 (a) 5 ～ 10 メッシュ。 (b) 10～24 メッシュ。 (c) 24 ～ 50 メッシュ。 (d) 50 ～ 65 メッシュ (白抜きの赤い四角は D1 を表し、白抜きの緑の円は D2 を表します。白抜きの青い三角形は D3 を表します。 - は拡散モデルのフィット曲線を表します)。

24 ～ 50 メッシュおよび 50 ～ 65 メッシュの医薬品材料はすぐにバランスがとれるため、動力学モデルのフィッティングには 5 ～ 10 メッシュおよび 10 ～ 24 メッシュの医薬品材料のみを使用しました。医薬品材料の 3 つのバッチの速度論モデルのフィッティング結果を表 3 に示しました。表 3 から、異なるバッチおよび異なる粒子サイズの Salvia miltiorrhiza の含浸曲線では、各速度論モデルのフィッティング効果が相対的に良好であることがわかります。良好で、ほとんどのフィッティングで得られた R2 は 0.90 より大きく、その中で拡散モデルが最も優れたフィッティング効果を持っていました。実際、Peleg のモデルと拡散モデルの平均 R2 が比較的近いことがわかり、両方のモデルが運動曲線によく適合できることを示しています。ただし、拡散モデルパラメーターの物理的意味がより明確であることを考慮して (\({D}_{eff}\) は見かけの拡散係数です)、最終的には拡散モデルが選択されました。フィッティングから得られた曲線を図 4 に示し、フィッティングから得たパラメータ値を表 4 に示しました。異なる粒子サイズの医薬品原料の同じバッチのフィッティングパラメータは比較的近かったことがわかります。これは、医薬品原料のバッチが浸軟プロセスに影響を与える重要な要素であることを示しています。

表２より、得られた一因子パーコレーション実験の結果を図５に示す。図５より、粒子径が大きいほど、医薬粒子中の成分の拡散抵抗が相対的に大きいことがわかる。したがって、SAB の拡散速度は遅く、パーコレーション曲線の濃度はよりゆっくりと減少し、同じ目標収量を達成するのに必要な時間は長くなります。パーコレーション流量が大きいほど、パーコレーション曲線の濃度低下が早くなり、抽出速度が速くなりました。医薬品の質量は主に最終的な SAB 収量に影響を与えましたが、浸透曲線の減少速度には明らかな影響はありませんでした。 Salvia miltiorrhiza のバッチが異なると、単位質量あたりの SAB 含有量が高くなるほど、最終収量が高くなります。これは、Salvia miltiorrhiza の浸透プロセスが複数の要因の影響を受けることを示しました。

異なる条件下での Salvia miltiorrhiza のパーコレーション曲線。 (a) パーコレーションフロー。 (b) ピースサイズ。 (c) 医薬品の投与量。 (d) 医薬品原料のバッチ (点は実験値を表し、—は予測値を表します)。

この研究では、Salvia miltiorrhiza の SAB 含有量を超音波抽出および複数の含浸法によって測定しました。超音波抽出法と多重浸漬法により測定したいくつかの医薬品原料中のSAB含有量を表5に示しました。超音波抽出法と多重含浸法の結果にはほとんど差がありませんでした。超音波抽出法は多重含浸法に比べて簡単で時間もかかりません。そこで、Salvia miltiorrhiza 中の SAB 含有量を超音波抽出法により測定した。測定結果から、医薬品原料のバッチごとに SAB の含有量は大きく異なりますが、粒子サイズは SAB の最大抽出量にほとんど影響を与えませんでした。これは、抽出時間が長ければ、より小さな粒子サイズを使用しなくても満足のいく抽出効果を達成できることを示唆しています。

式（３）に従って、異なる粒径を有するサルビア・ミルティオリザの異なるバッチのＤｉｓを表６に示すように計算した。表６から、異なるバッチおよび異なる粒径のサルビア・ミルティオリザのＳＡＢのＤｉｓが示されることが分かる。浸漬ステージも同様で、基本的には 1.1 から 1.35 の間でした。医薬品原料の Dis にはバッチ間である程度の差がありましたが、平均値は 1.15 ～ 1.30 でした。同じバッチ内の異なる粒子サイズの間では、粒子サイズが小さくなるにつれて Dis はわずかに増加しました。同じバッチの同じ粒子サイズの下では、異なる固液比によって測定された医薬品原料の Dis の全体的な差は小さかった。 Dis の変化が小さいため、モデルパラメーターを単純化するために、10 ～ 24 メッシュの医薬品材料の各バッチの Dis の平均値を 1.21 として、その後の浸透プロセスの Dis 値を予測しました。

3.1 の含浸速度論データによると、Salvia miltiorrhiza の含浸中に平衡に達するまでの時間は比較的短く、動的浸透の初期時間は含浸平衡時間と見なすことができます。したがって、式（４）および式（５）に従って、式（１５）を導出および計算することができる。パーコレーションの単一因子実験の初期瞬間の予測値 \({C}_{w}^{0}\) が得られました。同時に、その予測の相対誤差REを式(16)に従って計算した。

式(15)により予測される単一因子パーコレーション実験の初期時の実験値と予測値を図6に示し、RE値は5.8%であった。全体的に見て、浸透初期における SAB 濃度の予測値は実際の値とあまり差がなく、相対誤差は 10% 未満であり、予測方法が実行可能であることが示されました。薬物はパーコレーションカラムに浸漬されており、浸漬速度試験のように振盪することはできませんでしたが、浸漬時間が長いため、基本的に固液平衡に達しました。

単一因子パーコレーション実験の初期時の出口濃度の予測値と実験値。

この研究では、漢方薬の粉末の粒子サイズを区別するためにさまざまな種類のふるいが使用されました。したがって、メッシュの大きさに応じて、メッシュのメッシュ直径の平均値を医薬品の粒子径として採用し、0.3cm（5～10メッシュ）、0.1425cm（10～24メッシュ）となった。、0.0603 cm (24 ～ 50 メッシュ)。濾過後、濾過により濾過塔内の水を採取し、その体積を測定し、濾過塔の全容積に対する水の割合を床層空隙率とした。パーコレーション曲線を予測する場合、パーコレーションカラムの全高 H を知る必要があります。そこで、表２の９群の単一因子実験に従って、薬剤の膨張係数α（薬剤が完全に膨潤した後の単位重量当たりの薬剤の体積）を算出した。膨潤後のパーコレーションシリンダー内の体積は、パーコレーション中のパーコレーションシリンダーの全高Hを大まかに予測します。このうち、医薬品の膨張係数は式(17)で計算されます。

ここで、dは浸透管の直径を表します。Ｈは式（１８）により算出される。

表 2 に従って得られた単一因子浸透実験で測定された医薬品材料の ε および α を表 7 に示します。表 7 から、異なるバッチおよび実験条件下では、ε に大きな差がないことがわかります。は 0.3 ～ 0.4 程度で、α は 3.5 ～ 4.5 の間がほとんどです。計算を簡略化するため、医薬品原料の空隙率は0.37、膨張率係数は3.81の平均値とし、後の予測計算では固定値とした。

図 2 の分析から、Salvia miltiorrhiza の成分の浸出には主に 2 つのステップが含まれていることがわかります。1 つは薬剤の内部から薬剤の表面への物質移動で、もう 1 つは拡散です。薬剤表面から溶液まで。したがって、物質移動係数 (Kx) を計算する場合、内部物質移動係数 (kint) と外部物質移動係数 (kext) に分けることができます。計算式は式(19)16に記載した。

内部物質移動係数の計算式を式(20)に示した16。 Deff の値は、Salvia miltiorrhiza 浸漬の \(\frac{{D}_{eff}}{{r}^{2}}\) の値に基づいてフィッティングにより計算できます。 5-10 メッシュの Deff の平均値は 1.073 × 10-8 m2/min、10-24 メッシュの Deff の平均値は 1.104 × 10-8 m2/min でした。 2 つの値は類似しており、計算が簡単なので、平均は 1.089 × 10-8 m2/min となります。

外部物質移動係数に関する報告は数多くあります。表 8 に示すいくつかの広く使用されている物質移動係数式を選択して試行し、その中からより適切な外部物質移動係数式を選択しました。

表中のShはシャーウッド数であり、式(21)により算出される。 Scはシュミット数であり、式(22)により算出される。 Reはレイノルズ数であり、式(23)により算出される。

ここで、ρ は溶液密度、μ は粘性係数です。

Dm は溶質の分子拡散係数で、その計算方法は補足資料に記載されています。計算結果は5.83×10-10m2/sでした。

計算には Matlab を使用し、Kext の異なる計算式を用いた 9 グループの単一因子パーコレーション実験の計算結果を表 9 に示します。

表 9 に示すように、さまざまな式で計算された物質移動係数の値はまったく異なり、その大きさのオーダーは 10-3 ～ 10-5 m/min の範囲に及びます。このうち、Wilson と Geankoplis の式が最大値を計算し、Wakao と Funazkri の式が最小値を計算しました。単一因子実験の 9 つのグループを同じ計算式で計算したところ、E1 ～ E3、E8、および E9 の 5 つのグループの実験値に有意な差はなく、医薬品原料のバッチと医薬品の品質が証明されました。材料は Kext に大きな影響を与えませんでした。 E1、E4およびE5グループの実験結果は、Kextの値がパーコレーション流量の増加とともに増加することを示しました。 E1、E6、および E7 の実験結果は、粒子サイズの減少とともに Kext が増加することを示しました。浸透流量と薬剤片の粒子サイズがKextに影響を与える主な要因であることが証明されました。 Dax の計算は、表 10 の式に当てはめられました。

ここで、ペクレ数（Ｐｅ）の計算式を式（２４）に示した。

異なる軸方向拡散係数計算式を用いた 9 グループの単一因子パーコレーション実験の計算結果を表 11 に示します。

表 11 から、Athayle 式によって計算された Dax はより大きく、他の 4 つの式の計算結果は同様であり、すべて 10–5–10–6 の大きさの範囲内であることがわかります。同じ計算式を使用して 9 つのグループの単一因子実験で得られた計算結果から、E1、E2、E3、E8、および E9 の 5 つのグループの Dax 値は類似しており、医薬品原料の品質とバッチの品質が一致していることを示しています。薬材には異なるダックスがあり、その効果は比較的小さかった。ただし、実験 E1、E4、および E5 の 3 つのグループの Dax 値は異なりました。パーコレーション流量の増加に伴い、Dax は増加しました。３つの実験グループＥ１、Ｅ６およびＥ７のＤａｘ値は、薬剤片の粒子サイズの増加とともに増加した。まとめると、浸透流量と薬片の粒径がダックスに比較的大きな影響を与えることが分かりました。

適切なkextとDaxをさらにスクリーニングするために、異なるKextとDaxの式をペアで組み合わせ、予測用の単一因子パーコレーション実験の9つのグループに代入しました。異なる処方の組み合わせについて 9 つの実験グループで得られた平均 R2 を表 12 に示します。

表１２に示すように、表で得られた適合結果Ｒ２は、単一因子パーコレーション実験の９つのグループの適合Ｒ２の平均値であった。 Wilson と Geankoplis の式と Koch と Brady の式の組み合わせは、Salvia miltiorrhiza の浸透実験と Dax の計算におけるキントにとってより適していました。

上記のさまざまなパラメータの計算結果を、Salvia miltiorrhiza の単一因子浸透実験の 9 つのグループに代入しました。結果を図5に示します。予測曲線は実際の曲線と類似しており、R2は0.94より大きく、確立されたメカニズムモデルが良好な予測効果を持ち、信頼性が高いことが証明されました。

最終的な予測効果に対するさまざまなパラメータの測定誤差の影響を測定するために、この研究では、r、ε、Dis、kint、kext、Daxを含むパーコレーションパラメータの感度分析を実行しました。 E1 浸透実験から得られたパラメータ値を例として、さまざまなパラメータの測定値と設定誤差範囲を表 13 に示します。Matlab を使用して感度解析を実行し、サルビアの浸透プロセスについて 10,000 回のシミュレーションを実行しました。ミルティオルリザ。シミュレーション中に、表 13 に示す範囲内の測定または計算誤差がランダムに生成され、これらのランダムな実験誤差に従ってサルビアミルティオルヒザの浸透プロセスが予測されました。

各プロセスパラメータとR2の間の散布図を図7に示し、相関係数の値を表14に示しました。図7a〜fでは、図7fの散乱点の分布則が最も明白でした。散布図の上端は滑らかで、Dis が R2 に最も大きな影響を与えていることを示しています。 Dis が 1.0 から 1.2 の間では R2 が最も高く、変動幅は小さくなりました。 Dis が 1.2 から 1.3 の間では、Dis の増加に伴って R2 は減少しました。

感度分析結果。

表１４から、フィッティング結果のｒ、ε、Ｄｉｓ、ｋｉｎｔ、ｋｅｘｔ、ＤａｘおよびＲ２の５つのパラメータ間の相関係数はすべて有意であったことが分かる（Ｐ値＜０．０１）。 ε、kext、Dis、R2 の 3 つのパラメータ間の相関係数はいずれも負の数であり、ε、kext、Dis の測定値が小さいほど R2 が大きいことがわかります。 r、Dax、kint、R2 の 3 つのパラメータ間の相関係数は正の値であり、r、Dax、kint の測定値が大きいほど R2 が大きいことがわかります。 6 つのパラメータのうち、r、ε、kint、kext、Dax の相対係数の絶対値はいずれも 0.1 ～ 0.2 の範囲にあるのに対し、Dis の相対係数の絶対値は 0.8 に達しており、Dis が優れた特性を持っていることがわかります。 R2への影響。

設計空間が計算されました。評価指標は、パーコレーションの終濃度が０．１ｍｇ／ｇ未満であり、ＳＡＢの収量が１７００ｍｇを超えることとして設定した。以前の実験結果によれば、設計空間計算においていくつかの実験パラメータが固定され、医薬品材料の膨張係数は3.81に固定され、床層の空隙率は0.37に固定され、体積分配係数は1.21に固定された。医薬品原料の特性、パラメータの範囲、計算時のパラメータの乱れの範囲を表 15 に示します。各実験点を 100 回繰り返し計算し、基準に達する確率を計算しました。基準に達する確率が 0.9 を超える場合、医薬品材料の特性とパラメーターの組み合わせは設計範囲内にあると見なされます。設計空間は、図8に示すように、医薬品材料の特性（医薬品片の粒子サイズとSABの含有量）およびプロセスパラメータ（浸透流量、医薬品の投与量）に従って計算されました。

空間図を設計します。 (a) 薬剤の質量 = 50.0 g。 Salvia miltiorrhiza の SAB 含有量 = 45 mg/g。 (b) パーコレーション流量 = 2 mL/min。 Salvia miltiorrhiza の SAB 含有量 = 45 mg/g。 (c) パーコレーション流量 = 2 mL/分。薬剤の質量 = 50.0 g。 (d) R = 0.0015 m。 Salvia miltiorrhiza の SAB 含有量 = 45 mg/g。 (e) R = 0.0015 m。薬剤の質量 = 50.0 g。 (f) パーコレーション流量 = 2 mL/min。 R = 0.0015 m。 (h) R = 0.001425 m; Salvia miltiorrhiza の SAB 含有量 = 37.28 mg/g。 (g) パーコレーション流量 = 2 mL/分。 Salvia miltiorrhiza 中の SAB 含有量 = 37.28 mg/g (図内の異なる色は、基準に達する異なる確率を表し、右側の色のバーは、対応する基準に達する確率を表します。黒丸は実験 1 の値であり、 * は実験 2 の値、黒三角は実験 3 の値です。

設計空間の信頼性を検証するために、設計空間の内外で点を選択して検証し、実験には新しいバッチA5を選択した。具体的な検証実験条件を表 16 および図 8g-h に、その結果を表 17 に示します。その結果、3 セットの検証実験で得られた実測値が予測値に近いことがわかり、次のことがわかりました。モデルの予測可能性は高く、構築された設計空間の信頼性も高くなりました。

漢方薬の品質はロット間で大きく異なることがよくあります。独自の漢方薬の品質を安定させるために、抽出量を一定の範囲内に制御する必要がある場合があります。確立されたメカニズムモデルを使用して定量的抽出の実現可能性を検証するために、粒径0.001425μmおよびSalvia miltiorrhiza中のSAB含量37.28 mg/gを有するSalvia miltiorrhizaのD5バッチを浸透性医薬材料として選択した。目標収量を表 18 に示します。2 つの検証実験、それぞれ V1 と V2 を実行しました。

実験 V1 では 50.0 g の医薬品を使用し、粒径は 0.001425 μm、浸透流量は 2 mL/分でした。実験 V2 では、粒径 0.001425 μm、流量 3 mL/min の薬剤 60.0 g を使用しました。検証結果を表 18 に示します。検証実験の測定値は予測値に近く、モデルの予測可能性が高く、パーコレーションの終点を予測するモデルがより信頼できることを示しています。

伝統的な漢方薬の浸透生産プロセスでは、より良い製品品質を得るためにプロセスパラメータを最適化することに加えて、浸透をいつ終了するか（エンドポイント）を決定することも特に重要です。不完全なため、医薬品の無駄が発生します。パーコレーションの終了が遅すぎると、溶媒と時間が無駄になる可能性があります。浸出液中のSAB濃度が0.1 mg/g未満であることを基準として、確立されたメカニズムモデルを使用して終点を予測し、検証のために2つの実験グループV3とV4を選択しました。３７．２８ｍｇ／ｇのＳＡＢ含量を有するＳａｌｖｉａｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａのＤ５バッチを、両方の実験グループにおいて浸透圧性医薬材料として使用した。実験Ｖ３では、５０．０ｇの薬剤材料を使用し、薬剤片の粒径は０．００１４２５μｍであり、浸透流量は２ｍＬ／分であった。実験Ｖ４では、６０．０ｇの薬剤材料を使用し、薬剤片の粒径は０．００１４２５μｍであり、浸透流量は３ｍＬ／分であった。検証された実験結果を表 19 に示します。エンドポイント予測および検証実験では、測定値が予測値に近いことが示され、モデルの予測可能性が良好であり、パーコレーションのエンドポイントの予測においてモデルの信頼性が高いことが示されました。

この研究では、伝統的な中国医学の分野における浸透プロセスのメカニズムモデルが確立され、確立された偏微分方程式モデルは浸透抽出物の含有量の変化を反映するだけでなく、さまざまなパラメーターの下での変化を予測することもできました。機構モデルにおけるパラメータの測定の困難さを考慮して、この研究では、浸透プロセスの複数のパラメータの計算およびスクリーニング方法を確立しました。文献検索を通じて軸方向拡散係数と外部物質移動係数の小さなデータベースを構築し、パラメータの組み合わせを通じて最適なパラメータの組み合わせを決定しました。この方法により、実験のコストが削減されただけでなく、モデルの精度も確保され、他の種類に効果的に一般化できるようになりました。医薬品原料の不均一なバッチと操作パラメータの簡単な変更の問題を目的として、この研究では確立されたモデルを使用して、材料パラメータと操作パラメータを含む設計空間を確立しました。検証実験では、構築したモデルを用いて定量抽出やエンドポイント予測を行ったところ、予測効果が正確であり、今回構築したモデルが実際の生産プロセスに適用できる可能性があることが証明されました。この研究によって提案されたパーコレーションモデルは、パーコレーション装置の設計と増幅に役立つ、装置パラメーター、プロセスパラメーター、および原料の特性を考慮しています。このモデルは、伝統的な漢方薬の浸透プロセスの理解を深め、浸透プロセスの生産管理のための新しい方法を提供します。

この研究中に生成または分析されたすべてのデータは、この公開された論文とその補足情報ファイルに含まれています。

薬用粒子の比表面積

溶液中の成分の濃度

溶液中の成分の平衡濃度

エキス中の成分濃度

固体中の成分の濃度

浸透初期の予測濃度

医薬品原料粒子の外表面における成分の濃度

見かけの拡散係数

体積分配係数

軸方向の拡散率

パーコレーションカラムの直径

分子拡散係数

パーコレーションカラムの総ベッド高さ

パーコレーションカラム入口からのベッド高さ

全体的な抽出速度は一定

ペレグの速度定数

ペレグの容量定数

物質移動係数

内部物質移動係数

外部物質移動係数

薬の塊

医薬品原料の単位質量中の対象成分の含有量

溶質のモル質量

構造式中の基の番号

ペクル数

薬剤粒子半径

決定係数

予測の相対誤差

相対標準偏差

シャーウッド数

シュミット数

時間

実験温度

流量

音量

標準沸点における溶質のモル分子体積

溶質分子の臨界量

グループのグループ貢献価値

パーコレーションカーブのi点の測定値

パーコレーションカーブ上の全点の測定値の平均値

パーコレーション曲線の i 点の予測値

医薬品原料の膨張係数

溶液密度

溶液粘度係数

溶媒の関連パラメータ

ベッドの気孔率

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この研究は、中国国家科学技術主要プロジェクト (2018ZX09201011-002)、浙江省教育省の研究プロジェクト (Y202045620)、中央大学基礎研究基金 (226-2022-00226) によって財政的に支援されました。

Wang Wang と Feng Ding の著者も同様に貢献しました。

浙江大学薬学部製薬情報学研究所、杭州、310058、中国

Wang Wang、Feng Ding、Haibin Qu、Xingchu Gong

浙江大学イノベーションセンター、成分ベースの中国医学国家重点研究所、浙江大学、杭州、310058、中国

Wang Wang、Feng Ding、Haibin Qu、Xingchu Gong

浙江大学金華研究所、金華、321016、中国

シンチュウ・ゴン

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転載と許可

Wang、W.、Ding、F.、Qu、H. 他。 Salvia miltiorrhiza の浸透過程のメカニズムのモデリングと応用。 Sci Rep 13、8311 (2023)。 https://doi.org/10.1038/s41598-023-35529-2

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受信日: 2022 年 12 月 23 日

受理日: 2023 年 5 月 19 日

公開日: 2023 年 5 月 23 日

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-35529-2

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