科学者がセルラープロの新たな詳細を明らかに

Jul 06, 2023

英国の研究とイノベーション

画像：ISISの科学者で筆頭著者のルーク・クリフトン博士は、オックスフォードシャーのISIS中性子・ミュオンセンターで最先端のオフスペック装置を操作し、研究のために細胞内で起こっているプロセスのリアルタイム画像を生成した。もっと見る

クレジット: STFC、ISIS 中性子およびミュオン源

研究者らは、がんの予防に重要な役割を果たすプログラム細胞死またはアポトーシスの初期段階の独特の分子機構を初めて特徴づけた。

本日（2023年6月2日金曜日）Science Advancesに掲載されるこの研究は、オックスフォードシャーにあるSTFC ISIS中性子・ミュオン源（ISIS）のルーク・クリフトン博士が、共同主任のウメオ大学のゲルハルト・グレブナー教授と共同で主導した。スウェーデンにある European Spallation Source のパートナー。 これは、アポトーシスの原因となる細胞タンパク質を研究する、このチームによる一連の共同研究の最新のものです。

アポトーシスは人間の生命にとって不可欠であり、アポトーシスが破壊されると、がん細胞が増殖し、がん治療に反応しなくなります。 健康な細胞では、Bax と Bcl-2 として知られる相反する役割を持つ 2 つのタンパク質によって制御されています。

可溶性 Bax タンパク質は古い細胞や病気の細胞の除去に関与しており、活性化されると細胞のミトコンドリア膜に穴を開けて、プログラムされた細胞死を引き起こす細孔を形成します。 これは、ミトコンドリア膜内に埋め込まれている Bcl-2 によって相殺され、Bax タンパク質を捕捉して隔離することで不意の細胞死を防ぐ働きをします。

癌細胞では、生存タンパク質 Bcl-2 が過剰生産され、細胞増殖が抑制されなくなります。 しかし、このプロセスが癌の発生に重要であることは長い間理解されてきましたが、アポトーシスにおけるバックスとミトコンドリア膜の正確な役割はこれまで不明でした。

STFC ISIS 中性子およびミューオン源の科学者で共同主著者であるルーク・クリフトン博士は、次のように説明しています。「この研究は、哺乳類の基本的な細胞プロセスに関する知識を前進させ、将来の研究に刺激的な可能性をもたらしました。細胞が適切に機能しているときに物事がどのように見えるかを理解することは、重要です」これは癌細胞で何が問題になっているのかを理解するための重要なステップであり、これにより可能な治療法への扉が開かれる可能性があります。」

研究チームは、中性子反射率測定として知られる技術（最先端のISIS SurfおよびOffspec機器を使用して実施）を使用し、Baxがミトコンドリア膜内の脂質とどのように相互作用するかを研究できました。 これは、膜結合 Bcl-2 に関する以前の研究に基づいています。

彼らは、SURF と OFFSPEC での中性子反射率測定を使用して、アポトーシスの初期段階でタンパク質がミトコンドリア膜に存在する脂質とどのように相互作用するかをリアルタイムで研究することができました。 重水素同位体標識を採用することで、彼らは初めて、Bax は細孔を作成し、ミトコンドリア膜から脂質を抽出してミトコンドリア表面に脂質-Bax クラスターを形成します。。

ISIS のバイオラボで時間分解中性子反射率測定法と表面赤外分光法を組み合わせて使用​​することで、彼らは次のことを確認することができました。毛穴の形成は 2 段階で行われます 。 イニシャルミトコンドリア膜表面へのBaxの迅速な吸着続いて膜を破壊する細孔とBax-脂質クラスターの形成が遅くなり、同時に発生します。 。 このゆっくりとした穿孔プロセスは、生体内での細胞死に匹敵する数時間のタイムスケールで発生しました。

科学者らが、Baxタンパク質によって引き起こされる細胞死における膜撹乱中にミトコンドリア脂質が関与している直接的な証拠を発見したのはこれが初めてである。

ルーク・クリフトン博士は続けて、「私たちが知る限り、Bax が細胞死を開始するこのメカニズムはこれまで見たことがありません。Bax と Bcl-2 の相互作用とそれがこのメカニズムにどのように関連しているかがさらに詳しく分かれば、 「人間の生命にとって基本的なプロセスのより完全な全体像が得られました。この研究は、膜生化学の構造研究における中性子反射率測定の能力を実際に示しています。」

この発見は、アポトーシスの初期段階をより完全に理解するために、膜結合型 Bcl-2 の分子機構に関するチームによる以前の研究に基づいています。

ウメオ大学の科学者で共同筆頭著者であるゲルハルト・グレブナー教授は、「ここでのユニークな発見は、アポトーシス研究の分野に重大な影響を与えるだけでなく、バ​​ックスとその類縁体をがんの興味深い標的として探索するための扉を開くことになるだろう」と述べている。細胞を殺す能力を調整するなどの治療法です。」

ISISでは、アポトーシスの分子機構をさらに解明し、特にBaxとBcl-2の相互作用を特徴付けるために、将来の研究が計画されている。 これにより、人間の生命に必要な細胞プロセスの理解をさらに発展させるための研究の新たな道を開く洞察が得られることが期待されています。

科学の進歩

10.1126/sciadv.adg7940。

実験研究

細胞

ミトコンドリア膜表面での独特の Bax 脂質複合体の生成により細孔形成が促進され、アポトーシスが開始されます。

2023 年 6 月 2 日

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